去势反抗性企业腺癌（CRPC）是企业腺癌进行的终末时期，其基本安装驱动影响为雄的激素蛋白激酶（AR）走势径路再成功激活。AR走势促使剂（如恩杂鲁胺）虽能暂且促使CRPC进行，但耐药肺结核率高，终成为临床药学控制的重点困境。

2025年10月23日，华中大家/山大齐鲁/湖南大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探索結果

01.几组学进行分析冻结ZDHHC2为关键的要素

蛋清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2助于CRPC人体细胞在恩杂鲁胺手术治疗后的生存

02.ZDHHC2的转录宏观调控

凭借ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等也许调整ZDHHC2，ChIP-seq显视FOXA1在ZDHHC2初始化子的占居率取得性增大，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均取得性影响ZDHHC2的mRNA及淀粉酶总体品质（图2E-H），过表述FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2能够调整ZDHHC2，且TET2能力不忽略其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2结合物凭借不断增强ZDHHC2初始化子区H3K27ac总体品质，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC受损细胞中，ZDHHC2遗传基因的转录级别调整

03.ZDHHC2能够控制铁死亡视频利于抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2生殖癌细胞核蛋白质组信息表示，铁身亡视频要点驱动安装系数ACSL4相关系数调整（图3C），脂质组信息表示脂质消化吸收混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2限中药药制剂）可相关系数延长CRPC生殖癌细胞核的脂质过腐蚀水平方向、MDA含量、脂质ROS，减掉生殖癌细胞核活下来（图3H-J）；ZDHHC2过表明可较低出现铁身亡视频公式，提升线粒身型态（图3K-L）；铁身亡视频限中药药制剂（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对神经敏感CDX整治的抑瘤感觉，关系证明铁身亡视频是恩杂鲁胺效果的要点介导各种因素。

图3 ZDHHC2采用治理和改善脂质过氧化的物转化和铁阵亡，有助于恩杂鲁胺抗药理作用

04.ZDHHC2利用USP19催进ACSL4泛素-蛋清酶体可降解

ZDHHC2仅印象ACSL4淀粉酶标准（不印象mRNA），泛素-淀粉酶酶体可以抑药物药品（MG132）可逆性转ACSL4吸附，而自噬可以抑药物药品（Baf-A1）是无效的，说明其干预依赖性泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组建立到4个泛素关于淀粉酶，仅敲低USP19可有效降低ACSL4淀粉酶标准（不印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间上下级角色（GSTpull-down/PLA安全验证），可以通过可以缓和ACSL4的K48位泛素化延长了其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌企业处理芯片表示ACSL4与USP19淀粉酶标准正关于，与ZDHHC2负关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2能够 USP19提高ACSL4的泛素-蛋清酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即切合，切合板块为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验说明材料USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立提示 ，仅ZDHHC2敲除可正相关降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过传达可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及甲基化率科学试验说明材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化率体棕榈酰化能力正相关降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的紧密结合

ZDHHC2过抒发可抑制USP19与ACSL4的互为的功效，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则改善该的功效（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4运用更强，可重要改善铁窒息消亡、升高恩杂鲁胺特别敏理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁窒息消亡启用，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的主动的功效，以致完成抑制性铁身故来增进抗药理作用性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的的作用与人身一致性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不是的后果ACSL4水准方向、铁枯死公式及恩杂鲁胺敏感性度性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏感性度/抗药性細胞及恩杂鲁胺抗药性PDX对模型中，TTZ1可有效灰复ACSL4水准方向、刺激铁枯死、不可逆转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联和运行不的后果小鼠體重、肾功用功用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后提高网站CRPC血细胞的存活期

优秀文章工作小结

本的分析重要性去势抗击性前列的腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核一些问题，能够 两组学解析遇到棕榈酰转入酶ZDHHC2是最为关键的能够指数公式，形成恩杂鲁胺抗药肺结核；的分析规划设计团队规划设计的ZDHHC2特喜欢的人抑制作用剂TTZ1可在CRPC上皮细胞系和病人起源异种移值（PDX）模特中大逆转恩杂鲁胺抗药肺结核，表明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是不要CRPC抗药肺结核的也可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中无效过表明，并可以抑制铁死亡者机能图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物学可提供数据货品热门面、高技术装修标准最稳定的半胱氨酸遮盖编货品，收录棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、防氧化复原、悬浮巯基，日常积累了充裕的建设工作经验总结，助力器一编好文章撤稿。用于脂质代谢率转化率的检测的领域的立足者，拜谱动物学共建了健全的脂质代谢率转化率克服方法带有:MLT4500医学研究mtk量靶点治疗脂质组、PLT5500草本花卉mtk量靶点治疗脂质组、靶点治疗脂质组（2500+）、短链脂肪堆积含量酸、悬浮脂肪堆积含量酸靶点治疗代谢率转化率组与非靶点治疗脂质组、欢迎辞咨询中心，相互合作共研!

符合文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑专著有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）