心肌玻璃纤维棉化是大量左心慢性病不好继发性的重点客观因素，近年没有就直接针对于成玻璃纤维棉组织细胞的文字特效治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单单阐释了心肌纤维棉化的新款病发逻辑，还显示没事款已新批药的新的用途，为此种困境有了提升性缓解方案设计。

探析结果显示

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中特异形增大

研究通过S-亚硝基化呈现蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌癌细胞中未测试到，为体系化探析的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是呈现因素。这类知道首个明确责任SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特情人呈现蛋白酶，为管理机制实验锁死重点靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝玻璃纤维化过程中中提升

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是重要的基本功能位点

在色谱仪色谱-并联质谱定量分析，精准性的鉴定结论PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显关键因素位点。功能性效验提示 ，不说话了内源性PKM2后，在表答Cys49/326S双突然变化体（MUT）可几乎阻隔AngII引导的SNO-PKM2增高，并缓和CFs重置标记物α-SMA表答，且不印象基线模式下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03模块效用

SNO-PKM2可抑制PKM2活力win7驱动CFs启用

框架定量分析体现 Cys49和Cys326属于PKM2崔化框架域，突显后间接消减PKM2酶渗透性，严重破坏其高渗透性四聚体框架（双突然变化体可恢复作用）。作用上，SNO-PKM2采用抑止PKM2，激发糖酵解遇阻、磷酸戊糖行业缴活的消化吸收重编写程序，直接造成线粒体耗氧率消减、ROS增加、膜电势差损失，之后推向CFs分裂繁殖及向肌成玻璃纤维细胞膜差异性。心衰患病者心肌组识中PK酶渗透性强势底于供体，手机验证了相应作用增加。

图3 SNO-PKM2利于心血管成玻璃钎维生殖神经元向肌成玻璃钎维生殖神经元两极分化

04、分子式体制

GSN忽略方式控制线粒体过头瓦解

借助天然免疫共放置用质谱具体分析，筛分出与PKM2上下级效应的凝溶胶血清（GSN）为主导上下游碳原子。检测表明，AngII伤害性后，PKM2与GSN用减退，GSN与动能对应血清1（DRP1）用不断增强。体系上，SNO-PKM2借助减少PKM2四聚化，脱离GSN，推动DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，可能会导致线粒体过多分裂主义，终于刺激CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可阻绝该过程中，可逆人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖于性措施介导DRP1的线粒体转位

5、身上查验

PKM2敲除增重钎维化，突然变化体可解救

搭建CFs活性聊天PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC操作后挖掘：cKO小鼠大脑收敛/舒张技能严重（EF、FS拉低，E/E’增高），心肌肥大、胶原火成岩相关系数加入，表明CFs中PKM2缺位减少纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双转变体后，这些病理学表型均相关系数对抗，而转染天然的型PKM2无该实际效果，同时心肌组织机构中SNO-PKM2级别、线粒体分裂主义阶段回到顺利。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠的发生肾脏肥大和肾脏合成纤维化

06、治愈提升空间

mitapivat含水量依赖于性避免氯纶化

身体科学试验室彰显，mitapivat使用量依赖感性身高PKM2特异性，降低了氯纶棉化图标物形容；身上科学试验室中，TAC小鼠决定mitapivat（10/50mg/kg，一天十次）后，心理用途、心肌肥大及氯纶棉化均相关系数提高（P<0.0001），高使用量会令EF、FS亲近通常标准。虽然，mitapivat相辅相成可以防止感染（TAC后请马上给药）和改善（TAC后2周给药）的功效，且无凸显肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预解决减弱了TAC诱骗的心肌纤维板化和心血哀竭

一篇文章个人心得体会

本设计首个折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌弹性合成化学纤维化”的详细机制化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌修饰语，经由限制其特异性与四聚化、干拢GSN互不角色，控制DRP1介导的线粒体过头分化，之后刺激CFs。PKM2刺激剂（非常是mitapivat）可传导本病理环路，高效缓和弹性合成化学纤维化。mitapivat已新批医学药理app，安全的性了解，有机会高效促进至心肌弹性合成化学纤维化医学药理设计，为这些或缺靶向疗法控制的常见疾病供应新方法。

拜谱总结

该探究第一回呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以可以通过GSN-DRP1信号通道驱程线粒体过度紧张裂变，决定刺激启动心肌成玻璃食物纤维棉组织吸引心肌玻璃食物纤维棉化；FDA应用口服药mitapivat可可以可以通过刺激启动PKM2传导该信号通道，为心肌玻璃食物纤维棉化提拱新的治疗思路。

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考虑资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.